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理研、環境界分坊主が生体分坊主に与える影響を解析する新たな計算手法を開発

理化学探求所(理研)は、たんぱく質などの生体分坊主が有するコンディション(構造)と、それぞれのコンディション形成に大切な役割を果たす水などの環境界分坊主との分坊主間相互作用を、相互作用の類類や原坊主間の距離情報を含入れ体系的に明らかにする計算手法「DIPA(Distance-dependent intermolecular perturbation analysis:ディーパ)」を開発した。

同成果は、理研生命システム探求センター 合成生物学探求グループの小山洋平特別探求員、上田泰己グループディレクターと東京大学 生産ノウハウ探求所の小林徹也講師との共同探求によるもので、米国の科学雑誌「Physical Review E」のオンライン版に掲載された。

たんぱく質やDNAなどの生体分坊主は、同じ分坊主であっても、コンディション(構造)によって異入る働きを示して複雑な機能を発揮するため、生体分坊主の機能を読むには、生体分坊主のコンディションを明らかにし、そのコンディションを変化させる操作機構を読むことが重要と入る。

生体分坊主のコンディション変化は、生体分坊主内の相互作用(共有結合、ファンデルワールス相互作用、静電相互作用)だけでなく、水やイオン、化合物など周囲の環境界分坊主との相互作用(ファンデルワールス相互作用、静電相互作用)からも大きな影響を浴びるが、生体分坊主と環境界分坊主との相互作用は複雑であり、これまでの生体分坊主のコンディションの解析では、生体分坊主内の原坊主の位置など、その分坊主内部の情報だけを利用してきたため、環境界分坊主の寄与まで含めた詳細かつ体系的な解析ができていなかった。

同探求グループはすでに2008年に、生体分坊主内の原坊主間相互作用のエネルギー(ポテンシャルエネルギー)に対して主成分分析を行うPEPCA(ペプカ)を開発していたが、PEPCAは、たんぱく質の折り畳み(フォールディング)などの大きな構造変化を解析できるが、環境界分坊主の寄与を解析することはできなかったため、生体分坊主と環境界分坊主との間の相互作用を扱えるようにPEPCAを拡張した「IPA(Intermolecular perturbation analysis:アイピーエー)」をさらに開発していた。

IPAは分坊主間相互作用のポテンシャルエネルギーの平均値に対して主成分分析を行うものだが、実際に、1個のアミノ酸の両端にアセチル基(CH3-CO-)とN-メチル基(-NH-CH3)が結合した小分坊主(アラニンジペプチド)の水中での表情をシミュレーションし、IPAで解析したところ、3つあるコンディションのうち2つのコンディションをうまく分離できなかった。その元でを詳細に検討した結果、ペプチドのコンディションの識別には、ペプチドと水の間の距離の情報が重要であることが判明し、探求グループでは分坊主間の距離の情報を扱えるようにIPAをさらに拡張した「DIPA」を今回、開発した。

DIPAは、ある距離での分坊主間相互作用(ファンデルワールス相互作用、静電相互作用)と、その距離の範囲内にある平均環境界原坊主数の積に対して関数主成分分析を行う。こうしてDIPAは3つのコンディションを識別できるとともに、それぞれのコンディションに対して大切なアラニンジペプチド分坊主と水気坊主との相互作用を明らかにすることができるようになった。

またIPAでは、構造への寄与が小さい長距離の相互作用が解析結果の精度を悪くするのに対し、DIPAでは距離の情報を取り導入することで、大切な寄与をする近距離からの相互作用だけを取り出し、寄与が小さい長距離からの相互作用を分離できるため、IPAと比べ計算場合間を10分の1程度に短縮できるようになった。

探求グループでは、より現実的な異常にDIPAを適用できるかどうかを検証するために、10個のアミノ酸が連なった最小クラスのタンパク質「シニョリン」が水中で折り畳まれていく表情をシミュレーションした。まず、シニョリンがどのようなコンディションを持ち、シニョリン内のどの相互作用が重要であるかを明らかにするために、PEPCAを適用してバイ本職ットで表示したところ、4つのコンディション(正しく折り畳まれたコンディション、誤って折り畳まれたコンディション1と2、ほどけたコンディション)が明らかになったほか、それぞれのコンディションで安定化するためには、シニョリン内のどの原坊主とどの原坊主の静電相互作用が重要であるかも判明した。

次に、PEPCAでは解析することができない環境界分坊主(水気坊主)の役割を明らかにするために、DIPAを適用してバイ本職ットで表示したところ、PEPCAと同じ4つのコンディションを確認することができた。

DIPAでは、シニョリン内部の情報を真っ直ぐ的には用いていないが、シニョリンのコンディションが変化すると周囲の水気坊主との相互作用の表情が変わるため、このパターンを見分けてシニョリンの4つのコンディションを識別できたほか、それぞれのコンディションに大切な水とシニョリンとの静電相互作用も明らかにすることができたという。例えば、「正しく折り畳まれたコンディション」に対して2つの「誤って折り畳まれたコンディション」のほうが安定化している元での1つには、8順番目のアミノ酸の酸素原坊主と水の水素原坊主との静電相互作用があり、特に、その距離が約6?のとき、最も影響の大きいことが判明した。

今後、京速コンピュータ「京」などのペタフロップス級のスーパーコンピュータが本格稼働することで、多くの生体分坊主が機能を発揮し始める表情の再現に不可欠な、マイクロ秒単位のシミュレーションを多数実行することが可能になってくる。そうしたシミュレーションの結果をDIPAで解析することができれば、環境界分坊主による生体分坊主機能の操作メカニズムをより詳細に理解できるように入るほか、明らかにした分坊主間相互作用のパターンと似た薬剤を探索することで、生体分坊主のコンディションを選択的に変化させ、分坊主機能を人造的に操作することが可能に入ることから、今回の成果は創薬への応用にも期待できると探求グループでは説明している。




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